О проекте           Написать нам письмо


Болезнь Вильсона

Болезнь Вильсона (синонимы: болезнь Вильсона-Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация) – наследственное заболевание, в основе которого лежит генетический дефект метаболизма меди, приводящий к избыточному накоплению данного элемента в организме и токсическому поражению вовлеченных в процесс органов и тканей, преимущественно печени и головного мозга. Заболевание впервые описано в 1912 г. S.A.K. Wilson, как несколько семейных случаев синдрома прогрессирующей лентикулярной дегенерации у больных циррозом печени. В 1948 г. поражение печени и ЦНС впервые связали с повышенным содержанием меди в этих органах. В 1993 г. был идентифицирован ген болезни Вильсона.

Эпидемиология

Болезнь Вильсона (БВ) наследуется по аутосомно-рецессивному механизму и встречается повсеместно с частотой 1 : 100 000 населения в год. В регионах, где распространены близкородственные браки, частота заболевания возрастает. Гетерозиготное носительство дефектного гена достигает частоты 1: 100 и может иметь субклинические проявления в виде лабораторных нарушений обмена меди.

Классификация

Общепринятой классификации БВ не существует. Однако в соответствии с клинической картиной отчетливо выделяются 3 формы заболевания, протекающие с поражением 1) печени; 2) центральной нервной системы (ЦНС) и 3) смешанная форма.

Этиология и патогенез

Медь - жизненно необходимый микроэлемент, биологическое значение которого определяется важной функциональной ролью ферментов, в состав которых она входит или служит кофактором активации. Вместе с тем, избыточное накопление меди ассоциируется с цитотоксическими эффектами, обусловленными окислительными повреждениями клеточных мембран, разрушением лизосом с освобождением в цитоплазму агрессивных лизосомных ферментов, дестабилизацией ядерной ДНК. Соответственно, регуляция процессов метаболизма имеет целью предотвратить накопления в организме ионов меди, опасных цитотоксическими эффектами. При БВ наследственный метаболический дефект заключается в нарушении экскреции меди из организма. фото

Ген болезни Вильсона (ATP7B) локализуется на 13 хромосоме и кодирует белок (аденозинтрифосфатаза Р-типа), ответственный за внутриклеточный транспорт ионов меди. К настоящему времени описано более 250 мутаций этого гена, которые ассоциируются с нарушением экскреции меди в желчь и прогрессивным накоплением этого элемента сначала в печени, а затем в других органах и тканях (ЦНС, почках, сердце, костно-суставной системе), что приводит к токсическому поражению и нарушению функции вовлеченных в процесс органов.

Клинические признаки и симптомы

Клиническая картина БВ характеризуется значительной вариабельностью симптоматики и течения, что, предположительно, связывают с генетическим полиморфизмом заболевания. В типичных случаях (у 42% больных) дебют болезни представлен одним из вариантов поражения печени: картиной острого или хронического гепатита, цирроза, реже – острой печеночной недостаточности.

В ряде случаев поражение печени протекает бессимптомно, и заболевание манифестирует нейропсихическими симптомами, которые включают мышечную дистонию, дизартрию, тремор, изменения личности, реже (в 6% случаев) эпилептические припадки. Развитие нейропсихической симптоматики наблюдается чаще во 2-3 десятилетии жизни и обычно ассоциируется с появлением колец Кайзера-Флейшера – отложений меди в десцеметовой мембране роговицы в виде золотисто-коричневого или зеленоватого окрашивания лимба.

У 15% больных заболевание проявляется картиной острой гемолитической анемии с отрицательной пробой Кумбса. Гемолиз обычно преходящий и может на несколько лет опережать печеночную манифестацию. Развитие гемолиза связано с токсическим повреждением мембран эритроцитов вследствие массивной гибели гепатоцитов и выхода значительного количества меди в кровоток. БВ может ассоциироваться с другими цитопеническими синдромами, чаще умеренной или глубокой тромбоцитопенией на фоне сохранного мегакариоцитопоэза.

Характерным, но неспецифическим проявлением БВ служит поражение костно-суставной системы. Артропатии с вовлечением крупных (коленные, тазобедренные) и мелких (запястье, позвоночник) суставов, встречаются у 25-50% больных, преимущественно в возрасте старше 20 лет. При рентгенологическом исследовании костно-суставной системы выявляются остеопороз и дегенеративные изменения суставов: остеофиты, склероз, подхрящевые псевдокисты и фрагментация кости.

В числе других клинических проявлений БВ следует отметить поражение почек, протекающее с различными нарушениями их функции (глюкозурия, аминоацидурия, гиперфосфатурия, гиперкальциурия); сердца (аритмии, изменения сегмента ST и зубца Т на ЭКГ); эндокринной системы (гинекомастия, нарушение толерантности к глюкозе) и кожи (гиперпигментация, голубые лунки у ногтевого ложа).

Диагностика

Диагноз БВ устанавливают на основании комплексной оценки клинической и лабораторной картины заболевания. Предположить БВ следует у больных молодого возраста (< 40 лет) с Кумбс-отрицательной гемолитической анемией, с острым или хроническим заболеванием печени неясной этиологии, с преходящими неврологическими нарушениями и/или психическими отклонениями.

Из клинических симптомов диагностическое значение имеют кольца Кайзера-Флейшера, которые можно выявить при осмотре с помощью щелевой лампы.фото

Исследование показателей обмена меди: специфической лабораторной картиной БВ служит пониженная концентрация меди (<12 мкг/л) и церулоплазмина в сыворотке крови в сочетании с повышенной экскрецией меди с мочой (> 100 мкг/сутки). Однако нормальные концентрации церулоплазмина и меди в сыворотке крови и моче не исключают диагноз БВ.

Биопсия печени. Морфологическая картина поражения печени не имеет специфических черт: выявляются дистрофические изменения клеток, некрозы, слабая воспалительная инфильтрация и выраженный в различной степени фиброз. В качестве диагностического метода используется определение концентрации меди в ткани печени: повышение содержания меди свыше 250 мкг/г сухого вещества ткани печени подтверждает диагноз БВ.

Молекулярно-генетическое исследование позволяет выявить мутации гена ATB7 и с высокой точностью подтвердить предполагаемый диагноз БВ.

КТ, МРТ и электроэнцефалографию головного мозга необходимо провести для выявления и оценки степени поражения головного мозга. МРТ может выявить типичные для БВ изменения: атрофию и уплотнение структуры базальных ганглиев и лентикулярного ядра.

Для выявления и оценки степени поражения других органов необходимо провести целый спектр дополнительных лабораторных и инструментальных исследований, который включает: анализы крови и мочи, УЗИ органов брюшной полости и почек, ЭКГ и эхокардиография, рентгенография или МРТ костно-суставной системы.

Дифференциальный диагноз

В зависимости от особенностей клинической картины БВ дифференциальный диагноз следует проводить:

1) с острыми и хроническими заболеваниями печени другой этиологии -вирусной, аутоиммунной, метаболической (стеатогепатит, гемохроматоз);

2) с аутоиммунной гемолитической анемией;

3) с ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, полимиозит, склеродермия);

3) с болезнями нервной системы (рассеянный склероз) и психическими заболеваниями.

Лечение

Лечение заключается в пожизненном назначении хелаторов меди (D-пеницилламин). Начальная доза D-пеницилламина составляет 0,25-0,5г/день с постепенным повышением (каждые 7 дней на 0,25 г) до 1-2 г/день. Суточная доза разделяется на 3-4 приема, разовая доза принимается внутрь за полчаса до приема пищи. Характерным побочным эффектом D-пеницилламина является появление или ухудшение неврологической симптоматики в начале лечения, что связано с мобилизацией меди из печени и повышением ее концентрации в ЦНС. Для купирования этих явлений необходимо временно снизить дозу D-пеницилламина.

После достижения клинического улучшения, которое обычно наступает через 6 месяцев от начала лечения, переходят на поддерживающую дозу (0,75-1,25 г/день).

D-пеницилламин обладает антипиридоксиновым эффектом, поэтому к лечению добавляют пиридоксин (витамин В6) в дозе 25 мг в день внутрь.

Эффективность лечения оценивается по субъективному улучшению состояния больного, динамике офтальмологических изменений (исчезновение колец Кайзера-Флейшера) и неврологической симптоматики, снижению уровня экскреции меди с мочой. Оценку эффективности лечения следует производить не ранее, чем через 2 года от начала терапии.фото

Недопустимы перерывы в лечении D-пеницилламином, превышающие несколько недель, так как рецидив заболевания может протекать в виде острого поражения печени с развитием острой печеночной недостаточности.

Назначение глюкокортикоидов оправдано только в случаях развития тяжелых реакций гиперчувствительности к D-пеницилламину.

Прогноз

В отсутствии хелаторной терапии течение БВ приводит к летальному исходу. Прогноз благоприятный только в случаях ранней диагностики и своевременного начала лечения D-пеницилламином, в этих случаях продолжительность жизни больных не отличается от таковой в общей популяции. В случаях поздней диагностики прогноз определяется тяжестью поражения жизненно важных органов. Развитие острой печеночной недостаточности у пациентов с БВ является показанием для трансплантации печени.


(Лукина Е.А.)



АНО «Научный центр исследования болезни Гоше и метаболической патологии»